EU GMP Annexe 1 et la stratégie de contrôle de la con­tami­na­tion

L’Annexe 1 révisée du guide des BPF de l’UE (EU GMP), relative à la fabri­ca­tion des médi­ca­ments stériles, a été publiée en 2022 et est entrée en appli­ca­tion en 2023. Le même texte a été adopté par le PIC/S, et les lignes directrices BPF de l’OMS (WHO GMP) relatives aux produits stériles suivent des principes similaires. L’une de ses carac­té­ris­tiques les plus discutées est le fait que le fabricant est censé disposer d’une stratégie de contrôle de la con­tami­na­tion, généralement abrégée en CCS.

Cet article explique, d’un point de vue d’ingénierie, ce qu’une CCS est censée relier et comment les décisions de conception l’alimentent. Il ne constitue pas un résumé de l’annexe complète et ne dispense pas de lire le texte en vigueur ni de connaître les attentes de l’autorité compétente.

Ce qu’est une stratégie de contrôle de la con­tami­na­tion

Une CCS est un ensemble planifié et documenté de mesures de maîtrise de la con­tami­na­tion microbienne, de la con­tami­na­tion par les endo­toxines ou les pyrogènes et de la con­tami­na­tion particulaire, fondé sur la compréhension du produit et du procédé. Sa valeur ne réside dans aucune mesure isolée. Elle réside dans la démons­tra­tion de la manière dont les mesures s’articulent, des risques que chacune traite et de la façon dont le fabricant sait que l’ensemble fonctionne.

L’annexe attend que la stratégie soit élaborée selon les principes de gestion du risque qualité, tels que ceux décrits dans l’ICH Q9, qu’elle couvre l’ensemble de l’ins­tal­la­tion et du procédé plutôt qu’une seule pièce, et qu’elle soit revue et actualisée afin de rester à jour à mesure que le procédé, l’ins­tal­la­tion et les connaissances qui s’y rapportent évoluent.

Ce que la stratégie relie

L’annexe énumère les éléments qu’une CCS devrait prendre en compte. Regroupés d’un point de vue d’ingénierie, ils couvrent :

• Conception de l’ins­tal­la­tion et des procédés, y compris les locaux, les équi­pe­ments et la tech­no­lo­gie barrière retenue pour les étapes aseptiques.
• Utilités : HVAC, systèmes d’eau, vapeur propre et gaz de procédé.
• Personnel : formation, habillage, comportement et flux qu’il emprunte.
• Matières : contrôles des matières premières, articles de con­dition­ne­ment primaire et systèmes de fermeture, ainsi que les four­nis­seurs et activités externalisées qui leur sont associés.
• Analyse de risques du procédé, validation du procédé et validation des procédés de stéri­li­sa­tion.
• Nettoyage et dés­in­fec­tion, ainsi que main­te­nance préventive.
• Systèmes de sur­veil­lance, y compris la sur­veil­lance environ­ne­men­tale et la sur­veil­lance des utilités.
• Prévention et réponse : analyse des tendances, investigations, analyse des causes profondes, CAPA et amélioration continue fondée sur ces infor­ma­tions.

Comment les décisions d’ingénierie alimentent la CCS

Agencement de l’ins­tal­la­tion et flux

Le zonage par classe de propreté, l’emplacement des sas et des passe-plats, ainsi que la séparation des circuits du personnel, des matières et des déchets constituent le premier niveau de maîtrise de la con­tami­na­tion. Dans la CCS, chacun de ces éléments est une mesure de maîtrise dont la finalité est énoncée : par exemple, un sas matériel qui permet de retirer la couche d’emballage extérieure avant que les composants n’entrent dans une classe supérieure.

HVAC et cascade de pressions

La filtration, les schémas de flux d’air, la stratégie de renou­vel­le­ment d’air, les relations de pression et les performances de récu­pé­ra­tion contribuent au maintien des clas­sifi­ca­tions des locaux. La CCS devrait consigner contre quoi chaque classe est protégée, comment la visualisation des flux d’air et la quali­fi­ca­tion le démontrent, et quels dispositifs de sur­veil­lance et quelles alarmes détectent une perte de maîtrise.

Tech­no­logie barrière et stéri­li­sa­tion

L’annexe met fortement l’accent sur la séparation de l’opérateur et de la zone critique, au moyen d’isolateurs ou de systèmes barrières à accès restreint le cas échéant, ainsi que sur la stéri­li­sa­tion validée du produit, des composants et des équi­pe­ments. Ces choix déterminent l’implan­ta­tion, les utilités et le plan de sur­veil­lance, et doivent donc être arrêtés tôt dans la conception.

Nettoyage, dés­in­fec­tion et matériaux de con­struc­tion

Les surfaces, joints, plafonds et équi­pe­ments doivent résister au programme de nettoyage et de dés­in­fec­tion que l’exploitant prévoit d’appliquer, y compris aux agents sporicides. Choisir les finitions sans connaître ce programme est une source fréquente de problèmes ultérieurs.

Sur­veil­lance et données

La sur­veil­lance environ­ne­men­tale et celle des utilités apportent la preuve que la stratégie fonctionne. Leurs emplacements, fréquences et limites devraient être justifiés par une analyse de risques, et les systèmes qui enregistrent les données doivent être conçus en tenant compte de l’intégrité des données.

Quali­fi­ca­tion et cycle de vie

La quali­fi­ca­tion montre que chaque mesure de maîtrise fonctionne comme prévu à la conception ; la sur­veil­lance de routine, les déviations et les CAPA montrent si elle continue de le faire. Une CCS reliée à ces enre­gis­tre­ments peut être revue sur la base de preuves plutôt que d’opinions.

Élaborer une CCS en pratique

De nombreuses organisations structurent la CCS sous forme de document de synthèse qui renvoie aux procédures détaillées, aux analyses de risques et aux rapports de quali­fi­ca­tion plutôt que de les reprendre. Une approche pratique consiste à cartographier les sources et voies de con­tami­na­tion pour chaque étape du procédé, à lister les mesures de maîtrise qui traitent chaque voie, et à montrer pour chaque mesure comment elle est conçue, qualifiée et surveillée. Les lacunes apparaissent alors sous la forme de voies dont les mesures de maîtrise sont faibles ou non vérifiées.

Pour une nouvelle ins­tal­la­tion, l’équipe de conception peut y contribuer en tenant, pendant la phase de conception, un registre des mesures de maîtrise de la con­tami­na­tion qui fera ensuite partie de la CCS. Pour une ins­tal­la­tion existante, une analyse des écarts par rapport à l’annexe révisée aboutit généralement à un ensemble d’actions techniques, procédurales et de sur­veil­lance gérées dans le cadre des CAPA.

Lacunes fréquentes lors de la première rédaction d’une CCS

• Une liste des procédures existantes sans analyse des voies de con­tami­na­tion qu’elles maîtrisent.
• Les utilités, en particulier l’eau et les gaz comprimés, traitées comme hors du périmètre de la stratégie.
• Des points de sur­veil­lance environ­ne­men­tale choisis par habitude plutôt que sur la base d’une évaluation des risques documentée.
• Des mesures de maîtrise qui reposent sur le comportement, comme l’habillage ou le transfert de matières, sans preuve que le personnel y soit formé et que leur appli­ca­tion soit observée.
• Aucun déclencheur défini pour revoir la stratégie après une déviation, un changement ou une nouvelle tendance dans les données.

Chacun de ces écarts est plus facile à combler lorsque la docu­men­ta­tion d’ingénierie explique déjà pourquoi une mesure de maîtrise existe. Une fiche de données de local qui indique contre quoi une classe protège, ou un P&ID qui montre pourquoi un point de pré­lève­ment est placé à cet endroit, donne à l’équipe qualité la jus­tifi­ca­tion dont elle a besoin pour rédiger la stratégie.

Qui en est res­pon­sable

La CCS appartient au fabricant et à son système qualité. Les consultants en ingénierie, les four­nis­seurs d’équi­pe­ments et les entreprises de travaux apportent des infor­ma­tions et des solutions de conception, mais ils ne peuvent pas rendre une ins­tal­la­tion conforme à la place du maître d’ouvrage. La conformité est démontrée par le fabricant, au travers de sa propre docu­men­ta­tion, de ses opérations et des ins­pec­tions menées par l’autorité compétente.

Points clés

• Une CCS est un ensemble de mesures de maîtrise reliées entre elles et fondées sur les risques, et non une procédure unique.
• L’implan­ta­tion, le HVAC, la tech­no­lo­gie barrière, les utilités et les finitions sont des mesures de maîtrise de la con­tami­na­tion et devraient être consignés comme tels dès la conception.
• Chaque mesure de maîtrise devrait être traçable jusqu’à ses preuves de quali­fi­ca­tion et à sa sur­veil­lance.
• Revoyez la stratégie lorsque le procédé, l’ins­tal­la­tion ou les données évoluent.