Systèmes d’eau phar­ma­ceu­tique : RO, PW et WFI expliqués

L’eau est la matière la plus utilisée dans la plupart des ins­tal­la­tions phar­ma­ceu­tiques. C’est un ingrédient, un agent de nettoyage et la source de la vapeur propre, et elle touche de nombreuses fois par jour les surfaces en contact avec le produit. C’est pourquoi un système d’eau est conçu comme un système GMP dès la première esquisse, et non comme une utilité du bâtiment que l’on qualifie ensuite.

Cet article passe en revue les éléments constitutifs habituels d’un système produisant de l’eau purifiée (PW) et, si nécessaire, de l’eau pour pré­pa­ra­tions injec­tables (WFI). Il explique à quoi sert chaque étape et quelles décisions relèvent du projet concerné.

Commencer par les qualités d’eau et leurs utilisations

Les qualités d’eau phar­ma­ceu­tique sont définies dans des monographies de pharmacopée, principalement dans la Phar­ma­co­pée des États-Unis (USP) et la Phar­ma­co­pée européenne (Ph. Eur.), ainsi que dans les pharmacopées auxquelles se réfèrent les marchés cibles. Les monographies fixent des attributs de qualité tels que la conductivité, le carbone organique total (TOC), la qualité micro­bio­lo­gique et, pour la WFI, les endo­toxines bactériennes. L’équipe de conception devrait s’appuyer sur les éditions en vigueur appli­cables au projet plutôt que sur des valeurs reprises d’un projet antérieur.

La première tâche d’ingénierie consiste à établir un tableau des points d’uti­li­sa­tion. Chaque point d’uti­li­sa­tion y est répertorié avec la qualité d’eau requise, son débit et sa tem­pé­ra­ture, son profil d’uti­li­sa­tion au cours du poste, ainsi que sa destination : produit, rinçage final, vapeur propre ou usage hors produit. Ce tableau détermine combien de qualités d’eau l’ins­tal­la­tion nécessite réellement, quelle taille doivent avoir la production et le stockage, et si la WFI est nécessaire ou non.

Le pré­trai­te­ment protège tout l’aval

Le pré­trai­te­ment conditionne l’eau d’ali­men­ta­tion afin que les membranes et les étapes de polissage remplissent leur rôle de manière fiable. Sa conception dépend d’une analyse de l’eau d’ali­men­ta­tion réalisée sur une durée suffisante pour en montrer les variations, car les eaux du réseau public, de forage et dessalées se comportent très différemment.

• Éli­mi­na­tion des particules, généralement par filtration multi­couche suivie de filtres à cartouche, pour protéger les membranes de l’encrassement.
• Maîtrise de la dureté par adou­cis­se­ment ou dosage d’antitartre, afin que le tartre ne se forme pas sur les membranes RO.
• Éli­mi­na­tion du chlore ou de la chloramine, par charbon actif, dosage chimique ou UV, car les oxydants endommagent la plupart des membranes RO. Les lits de charbon nécessitent également leurs propres mesures de maîtrise micro­bio­lo­gique.
• Dosage préalable, réservoirs tampons et ins­tru­men­tation permettant à l’ins­tal­la­tion en aval de fonc­tion­ner de manière stable lorsque l’ali­men­ta­tion varie.

Osmose inverse et polissage jusqu’à l’eau purifiée

L’osmose inverse élimine la plupart des ions dissous, des matières organiques, des particules et des micro-organismes. De nombreux systèmes PW utilisent deux passes RO, ou une passe suivie d’une élec­tro­déioni­sation (EDI), pour abaisser la conductivité de manière fiable. Des membranes de dégazage ou un ajustement du pH sont parfois ajoutés pour traiter le dioxyde de carbone dissous, qui limiterait sinon les performances de l’EDI. Une ultra­fil­tra­tion peut suivre lorsque les objectifs micro­bio­lo­giques ou en endo­toxines l’exigent.

La chaîne de production est dimensionnée à partir du tableau des points d’uti­li­sa­tion et de la stratégie de stockage, considérés ensemble. Un générateur plus petit avec un stockage plus grand et un générateur plus grand avec un stockage plus petit peuvent tous deux convenir ; le bon équilibre dépend de la demande de pointe, des temps d’arrêt pour sani­ti­sa­tion et de la rapidité avec laquelle le système doit se rétablir.

Eau pour pré­pa­ra­tions injec­tables : choisir la tech­no­lo­gie

La WFI est tradi­tion­nel­lement produite par distillation, au moyen de distillateurs à multiples effets ou à compression de vapeur. Les pharmacopées et les autorités régle­men­taires en sont également venues à accepter une production par membranes, dans laquelle l’osmose inverse est combinée à d’autres techniques appropriées, sous réserve d’attentes définies en matière de conception, de contrôle et de sur­veil­lance. Les détails diffèrent selon les pharmacopées et selon les autorités régle­men­taires, si bien que les textes et lignes directrices appli­cables à chaque marché cible devraient être confirmés tôt.

Il n’existe pas de tech­no­lo­gie WFI qui soit la seule bonne. Le choix s’effectue à partir d’une base documentée qui comprend généralement :

• La base pharmacopéenne et régle­men­taire des marchés sur lesquels le produit sera distribué.
• La qualité de l’eau d’ali­men­ta­tion et sa variabilité, qui influent à la fois sur les options de distillation et sur les options membranaires.
• L’usage prévu : formulation, rinçage final des pièces en contact avec le produit, production de vapeur propre, ou une combinaison de ces usages.
• La philosophie de maîtrise micro­bio­lo­gique pour la production, le stockage et la dis­tri­bu­tion, y compris la manière dont le système sera sanitisé et à quelle fréquence.
• L’énergie, le refroi­dis­se­ment, l’encombrement, la capacité de main­te­nance et l’expérience d’exploi­ta­tion du maître d’ouvrage.
• Une évaluation des risques documentée qui consigne les raisons pour lesquelles l’option retenue maîtrise les risques identifiés.

La vapeur propre, lorsqu’elle est nécessaire pour des stérilisateurs ou pour le traitement à la vapeur en place des systèmes, est généralement produite à partir de PW ou de WFI dans un générateur dédié. Les exigences de qualité de son condensat devraient être indiquées avec les qualités d’eau dans le cahier des charges uti­li­sa­teur (URS).

Stockage et dis­tri­bu­tion

Une fois l’eau produite, le système de stockage et de dis­tri­bu­tion doit la maintenir à la qualité requise jusqu’au moment de son uti­li­sa­tion. La plupart des systèmes stockent l’eau dans une cuve fermée et la font circuler en continu dans une boucle qui dessert les points d’uti­li­sa­tion et revient à la cuve. Maintenir l’eau en mouvement, éviter les tronçons stagnants et garder le système entièrement vidangeable sont les outils de base de la maîtrise micro­bio­lo­gique.

• Tem­pé­ra­ture de boucle : les boucles chaudes, à tem­pé­ra­ture ambiante ou refroidies sont toutes utilisées en pratique. Le choix découle de la philosophie de maîtrise micro­bio­lo­gique, de la tem­pé­ra­ture requise à chaque point d’uti­li­sa­tion et du coût éner­gé­tique du chauffage et du refroi­dis­se­ment, et non d’une règle voulant que toute boucle WFI soit chaude.
• Hydraulique : la boucle est conçue pour que le débit au retour reste suffisamment élevé lors du soutirage le plus défavorable attendu, les pompes, les vannes de régulation et l’ins­tru­men­tation de retour étant sélectionnées pour ce cas.
• Cons­truc­tion : acier inoxydable de qualité hygiénique ou polymère approprié, soudage orbital le cas échéant, surfaces internes lisses, lignes en pente et vidangeables, et vannes de point d’uti­li­sa­tion conçues pour minimiser les bras morts.
• Protection de la cuve : dispositifs de pulvérisation hygiéniques, filtre d’évent approprié protégé de la condensation, régulation du niveau et de la tem­pé­ra­ture, et protection contre la rupture.
• Sous-boucles et échangeurs de chaleur pour les points nécessitant une tem­pé­ra­ture différente, conçus de manière à ne pas créer de point faible dans la maîtrise micro­bio­lo­gique.

La sani­ti­sa­tion fait partie de la conception

Tout système d’eau a besoin d’un moyen défini pour ramener les niveaux microbiens sous contrôle : sani­ti­sa­tion thermique à l’eau chaude ou à la vapeur, ozone ou sani­ti­sa­tion chimique, parfois complétée par des UV. La méthode influe sur les matériaux, l’ins­tru­men­tation, la tenue en tem­pé­ra­ture des composants, les ver­rouil­lages de sécurité et les temps d’arrêt dis­po­nibles dans le planning de production. Elle devrait être choisie conjointement avec la tem­pé­ra­ture de boucle et la stratégie de stockage, et la quali­fi­ca­tion devrait démontrer que le système revient à son état normal après la sani­ti­sa­tion.

Sur­veil­lance et échan­til­lon­nage

Les ins­tru­ments en ligne mesurent généralement la conductivité, le TOC, la tem­pé­ra­ture, le débit et la pression en des points définis, souvent en sortie de production et au retour de boucle. Les dénombrements microbiens et, pour la WFI, les endo­toxines sont analysés sur des échan­til­lons prélevés aux points d’uti­li­sa­tion et en d’autres emplacements repré­sen­ta­tifs selon un plan d’échan­til­lon­nage. Les niveaux d’alerte et d’action sont fixés par l’unité qualité du maître d’ouvrage dans les limites de la pharmacopée et sont affinés à partir des données de tendance. L’emplacement des ins­tru­ments et les vannes d’échan­til­lon­nage sont des éléments de conception : s’ils ne figurent pas sur le P&ID, ils ont tendance à être ajoutés tard et au mauvais endroit.

Mise en service, quali­fi­ca­tion et validation

Un système d’eau est qualifié par rapport à l’URS au moyen de la quali­fi­ca­tion de conception, des essais de réception en usine et sur site le cas échéant, de la quali­fi­ca­tion d’ins­tal­la­tion et de la quali­fi­ca­tion opé­ra­tion­nelle, et d’une quali­fi­ca­tion des performances démontrant que le système fournit dans la durée une eau de la qualité requise. La quali­fi­ca­tion des performances est couramment réalisée par phases, avec un échan­til­lon­nage intensif au début puis une période plus longue couvrant les variations saisonnières de l’eau d’ali­men­ta­tion. La traça­bi­lité docu­men­taire — certificats matière, enre­gis­tre­ments de soudage, preuves d’état de surface, enre­gis­tre­ments de pente et de passivation, données d’étalonnage et d’ins­tru­men­tation — doit être spécifiée avant le début de la con­struc­tion, car une grande partie ne peut pas être reconstituée a posteriori.

Points clés pour l’équipe projet

• Établir d’abord le tableau des points d’uti­li­sa­tion ; il détermine les qualités d’eau, la capacité et la nécessité ou non de la WFI.
• Fonder le pré­trai­te­ment sur une analyse de l’eau d’ali­men­ta­tion qui montre la variabilité réelle.
• Choisir conjointement la tech­no­lo­gie WFI, la tem­pé­ra­ture de boucle et la méthode de sani­ti­sa­tion, à partir d’une base documentée et d’une évaluation des risques.
• Faire figurer dès le départ les ins­tru­ments, les points d’échan­til­lon­nage et les points de vidange sur le P&ID.
• Spécifier la docu­men­ta­tion de quali­fi­ca­tion avant le début de la fabri­ca­tion.