Pharma­wasser­systeme: RO, PW und WFI erklärt

Wasser ist in den meisten pharma­zeutischen Anlagen der am häufigsten eingesetzte Stoff. Es ist Inhaltsstoff, Reinigungs­mittel und Speisewasser für Reindampf und kommt täglich viele Male mit produkt­berührten Ober­flä­chen in Kontakt. Deshalb wird ein Was­ser­sys­tem von der ersten Skizze an als GMP-System geplant und nicht als haustechnische Versorgungs­anlage, die später qualifiziert wird.

Dieser Beitrag erläutert die üblichen Bausteine eines Systems, das gereinigtes Wasser (PW) und bei Bedarf Wasser für Injektions­zwecke (WFI) erzeugt. Er erklärt, wozu jeder Schritt dient und welche Entschei­dun­gen dem jeweiligen Projekt vor­be­hal­ten sind.

Am Anfang stehen die Wasser­qualitäten und ihre Einsatzorte

Pharma­zeu­tische Wasser­qualitäten sind in Arznei­buch­mono­graphien definiert, vor allem in der United States Pharmacopeia (USP) und im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) sowie in den Arzneibüchern, auf die sich die Zielmärkte beziehen. Die Monographien legen Qualitäts­merk­male wie Leit­fä­hig­keit, gesamten organischen Kohlen­stoff (TOC), mikro­biolo­gische Qualität und bei WFI bakterielle Endotoxine fest. Das Planungsteam sollte von den aktuellen, für das Projekt geltenden Ausgaben ausgehen und nicht von Werten, die aus einem früheren Projekt übernommen wurden.

Die erste Engi­nee­ring-Aufgabe ist die Erstellung einer Ent­nahme­stellen­liste. Jede Ent­nah­me­stelle wird mit der benötigten Wasserqualität, ihrem Durchfluss und ihrer Temperatur, ihrem Verbrauchs­profil über die Schicht und der Angabe erfasst, ob sie Produkt, Schlussspülung, Reindampf oder eine Anwendung ohne Produktbezug versorgt. Diese Liste entscheidet, wie viele Wasser­qualitäten die Anlage tatsächlich benötigt, wie groß Erzeugung und Lagerung sein müssen und ob WFI überhaupt erfor­der­lich ist.

Die Vor­be­hand­lung schützt alle nach­geschalteten Stufen

Die Vor­be­hand­lung konditioniert das Speisewasser, damit Membranen und Fein­reinigungs­stufen zuverlässig arbeiten können. Ihre Auslegung hängt von einer Speise­wasser­analyse ab, die über einen ausreichend langen Zeitraum erfolgt, um Schwankungen zu zeigen, denn kommunales Leitungswasser, Brunnenwasser und entsalztes Wasser verhalten sich sehr unter­schied­lich.

• Partikel­ab­scheidung, typischerweise Mehr­schicht­filtration mit nach­geschalteten Kerzenfiltern, um die Membranen vor Fouling zu schützen.
• Härtekontrolle durch Enthärtung oder Antiscalant-Dosierung, damit sich auf den RO-Membranen keine Kalk­ablagerungen bilden.
• Entfernung von Chlor oder Chloramin durch Aktivkohle, chemische Dosierung oder UV, da Oxida­tions­mittel die meisten RO-Membranen schädigen. Aktiv­kohle­filter benötigen zudem eigene Maßnahmen zur mikro­biolo­gischen Kontrolle.
• Vordosierung, Vorlage­behälter und Instrumen­tierung, die einen stabilen Betrieb der nach­geschalteten Anlage ermöglichen, wenn sich das Speisewasser ändert.

Umkehr­os­mose und Fein­rei­ni­gung bis zum gereinigten Wasser

Die Umkehr­os­mose entfernt den Großteil der gelösten Ionen, organischen Stoffe, Partikel und Mikro­organismen. Viele PW-Systeme arbeiten mit zwei RO-Stufen oder mit einer Stufe und nach­geschalteter Elektro­deioni­sation (EDI), um die Leit­fä­hig­keit zuverlässig zu senken. Manchmal werden Ent­gasungs­membranen oder eine pH-Korrektur ergänzt, um gelöstes Kohlendioxid zu beherrschen, das sonst die Leistung der EDI begrenzt. Wo es die mikro­biolo­gischen Ziele oder die Endotoxinziele erfordern, kann eine Ultra­filtration folgen.

Bei der Dimensio­nierung der Erzeu­gungs­strecke werden Ent­nahme­stellen­liste und Lagerstrategie gemeinsam betrachtet. Ein kleinerer Erzeuger mit größerem Lagertank und ein größerer Erzeuger mit kleinerem Lagertank können beide funktionieren; das richtige Verhältnis hängt vom Spitzenbedarf, den Still­stands­zeiten für die Sani­ti­sie­rung und davon ab, wie schnell sich das System erholen muss.

Wasser für Injektions­zwecke: Wahl der Technologie

WFI wird traditionell durch Destillation in Mehreffekt- oder Brüden­verdich­tungs-Destilla­tions­anlagen erzeugt. Arznei­bü­cher und Regulierungs­be­hörden akzep­tie­ren inzwischen auch eine membran­basierte Erzeugung, bei der Umkehr­os­mose mit anderen geeigneten Techniken kombiniert wird, wobei fest­ge­legte Erwar­tun­gen an Auslegung, Prozess­kontrolle und Überwachung gelten. Die Einzelheiten unterscheiden sich zwischen Arzneibüchern und zwischen Regulierungs­be­hörden, daher sollten die geltenden Texte und Leitlinien für jeden Zielmarkt frühzeitig geklärt werden.

Es gibt nicht die eine richtige WFI-Technologie. Die Auswahl erfolgt auf einer doku­men­tier­ten Grundlage, die typischerweise Folgendes umfasst:

• Die arznei­buch­bezogene und regu­la­to­rische Grundlage der Märkte, die mit dem Produkt beliefert werden sollen.
• Die Speise­wasser­qualität und ihre Schwankungen, die sowohl Destillations- als auch Membran­optionen beeinflussen.
• Der vorgesehene Verwendungs­zweck: Formulierung, Schlussspülung produkt­berührter Teile, Rein­dampf­erzeugung oder eine Kombination daraus.
• Das Konzept zur mikro­biolo­gischen Kontrolle für Erzeugung, Lagerung und Verteilung, ein­schließ­lich der Frage, wie und wie oft das System sanitisiert wird.
• Energie, Kühlung, Platzbedarf, Instand­haltungs­möglichkeiten und die Betriebs­er­fahrung des Betreibers.
• Eine dokumentierte Risiko­be­wertung, die festhält, warum die gewählte Option die identifi­zierten Risiken beherrscht.

Reindampf wird, wo er für Sterilisatoren oder für das Bedampfen von Anlagen im eingebauten Zustand benötigt wird, meist in einem eigenen Erzeuger aus PW oder WFI hergestellt. Die Qualitäts­an­forde­rungen an sein Kondensat sollten zusammen mit den Wasser­qualitäten im Lastenheft (URS) angegeben werden.

Lagerung und Verteilung

Ist das Wasser erzeugt, muss das Lager- und Verteilsystem es bis zum Zeitpunkt der Verwendung in der geforderten Qualität halten. Die meisten Systeme lagern das Wasser in einem geschlossenen Tank und lassen es kontinuierlich durch einen Ver­teil­ring zirkulieren, der die Ent­nahme­stellen versorgt und zum Tank zurückführt. Das Wasser in Bewegung zu halten, stagnierende Abschnitte zu vermeiden und das System vollständig entleerbar zu halten, sind die grundlegenden Werkzeuge der mikro­biolo­gischen Kontrolle.

• Ringtemperatur: In der Praxis werden heiße, raum­temperierte und gekühlte Ringleitungen eingesetzt. Die Wahl richtet sich nach dem Konzept zur mikro­biolo­gischen Kontrolle, der an jeder Ent­nah­me­stelle benötigten Temperatur und den Energiekosten für Heizen und Kühlen, nicht nach einer Regel, wonach jeder WFI-Ring heiß sein muss.
• Hydraulik: Der Ring wird so ausgelegt, dass der Durchfluss im Rücklauf auch bei der ungünstigsten zu erwartenden Entnahme ausreichend hoch bleibt, wobei Pumpen, Regelventile und Rück­lauf­instrumentierung für diesen Fall ausgewählt werden.
• Ausführung: Edelstahl in Hygiene­qualität oder geeigneter Kunststoff, gegebenenfalls Orbital­schweißen, glatte Innen­oberflächen, entleerbare Leitungen mit Gefälle sowie Ent­nahme­ventile, die auf minimale Toträume ausgelegt sind.
• Tankschutz: hygienische Sprühköpfe, ein geeigneter, gegen Kondensation geschützter Belüf­tungs­filter, Füllstands- und Temperatur­regelung sowie Berstschutz.
• Unterringe und Wärme­über­trager für Ent­nahme­stellen, die eine andere Temperatur benötigen, so ausgelegt, dass sie keine Schwachstelle in der mikro­biolo­gischen Kontrolle schaffen.

Sani­ti­sie­rung ist Teil der Auslegung

Jedes Was­ser­sys­tem braucht ein definiertes Verfahren, um die mikro­biolo­gische Belastung wieder unter Kontrolle zu bringen: thermische Sani­ti­sie­rung mit Heißwasser oder Dampf, Ozon oder chemische Sani­ti­sie­rung, teilweise unter­stützt durch UV. Das Verfahren beeinflusst Werkstoffe, Instrumen­tierung, die Temperatur­bestän­digkeit der Kompo­nen­ten, Sicherheits­ver­riegelungen und die im Produk­tions­plan verfügbare Still­stands­zeit. Es sollte zusammen mit der Ringtemperatur und der Lagerstrategie gewählt werden, und in der Quali­fi­zie­rung sollte nachgewiesen werden, dass das System nach der Sani­ti­sie­rung in seinen Normalzustand zurückkehrt.

Monitoring und Probenahme

Online-Messgeräte erfassen typischerweise Leit­fä­hig­keit, TOC, Temperatur, Durchfluss und Druck an defi­nier­ten Stellen, häufig am Erzeuger­aus­gang und im Ringrücklauf. Keimzahlen und bei WFI Endotoxine werden an Proben geprüft, die nach einem Probe­nah­me­plan an Ent­nahme­stellen und weiteren repräsen­tativen Orten gezogen werden. Warn- und Aktionsgrenzen werden von der Qualitäts­ein­heit des Betreibers innerhalb der Arznei­buch­grenz­werte festgelegt und anhand von Trenddaten verfeinert. Mess­stel­len und Probe­nahme­ventile sind Planungs­in­halte: Wenn sie nicht im P&ID stehen, werden sie oft spät und an der falschen Stelle ergänzt.

Inbe­trieb­nahme, Quali­fi­zie­rung und Vali­die­rung

Ein Was­ser­sys­tem wird gegen das Lastenheft (URS) qualifiziert, und zwar durch Design­qualifi­zierung, gegebenenfalls Werks- und Bau­stellen­abnahme­prüfungen, Installations- und Funktions­qualifi­zierung sowie eine Leistungs­qualifi­zierung, die zeigt, dass das System über die Zeit Wasser in der geforderten Qualität liefert. Die Leistungs­qualifi­zierung erfolgt üblicherweise in Phasen, zunächst mit intensiver Probenahme und anschließend über einen längeren Zeitraum, der jahres­zeitliche Schwankungen des Speisewassers erfasst. Die Dokumenta­tions­kette — Werkstoff­zeugnisse, Schweiß­proto­kolle, Nachweise der Oberflächen­güte, Gefälle- und Passi­vierungs­proto­kolle, Kalibrier- und Gerätedaten — muss vor Baubeginn festgelegt werden, da sich vieles davon nach­träg­lich nicht wieder­her­stellen lässt.

Kernpunkte für das Pro­jekt­team

• Zuerst die Ent­nahme­stellen­liste erstellen; sie bestimmt Wasser­qualitäten, Kapazität und ob WFI benötigt wird.
• Die Vor­be­hand­lung auf eine Speise­wasser­analyse stützen, die die tatsächlichen Schwankungen zeigt.
• WFI-Technologie, Ringtemperatur und Sani­tisierungs­methode gemeinsam auswählen, gestützt auf eine dokumentierte Grundlage und eine Risiko­be­wertung.
• Messgeräte, Probenahme- und Ent­leerungs­stellen von Anfang an im P&ID darstellen.
• Die Quali­fizierungs­dokumentation vor Ferti­gungs­beginn festlegen.