Planung von Herstellungs­apotheken: nichtsteril, steril und für Gefahr­arznei­mittel

Eine Herstellungs­apotheke stellt Arzneimittel für einzelne Patienten oder für bestimmte klinische Bedarfe her, meist in kleinen Chargen und oft unter Zeitdruck. Die Anlage ist kleiner als ein Produk­tions­werk, doch die Engi­nee­ring-Fragen sind dieselben: Wie wird das Produkt geschützt, wie werden Menschen geschützt, und wie sorgt die Raumanordnung dafür, dass das richtige Verhalten das einfachste ist?

Die Antwort hängt zuerst davon ab, was hergestellt wird. Nicht­ste­rile Her­stel­lung, Steril­her­stellung und die Her­stel­lung von Gefahr­arznei­mitteln stellen unter­schied­liche Anfor­de­run­gen an das Gebäude, und viele Apotheken vereinen zwei oder drei davon unter einem Dach.

Die Regelwerke hinter der Planung

Die Anfor­de­run­gen an die Her­stel­lung ergeben sich aus der Rechtsordnung, in der die Apotheke tätig ist. In den Vereinigten Staaten sind sie hauptsächlich in den allge­mei­nen USP-Kapiteln zur nichtsterilen Her­stel­lung, zur Steril­her­stellung und zu Gefahr­arznei­mitteln im Gesundheits­wesen festgelegt und werden von den Aufsichts­behörden der Bundesstaaten (State Boards) und anderen Behörden durchgesetzt. Viele andere Länder verweisen auf den PIC/S-Leitfaden für die gute Zubereitungs­praxis in Ein­rich­tun­gen des Gesundheits­wesens, auf nationale Apotheken­vor­schriften oder auf eine Kombination daraus. Die Aus­legungs­grund­lage sollte die für das Projekt geltenden Regelwerke und die jeweils gültige Ausgabe benennen, da dort Klassifi­zierung, Monitoring und Raum­an­forderungen festgelegt sind und sich von Regelwerk zu Regelwerk unterscheiden.

Nicht­ste­rile Her­stel­lung

Nicht­ste­rile Zube­rei­tun­gen wie orale Flüssigkeiten, Cremes, Salben und Kapseln benötigen keinen klassifi­zierten Reinraum, wohl aber einen eigenen, kon­trol­lier­ten Bereich. Die Planung konzentriert sich auf die Trennung von der Abgabe und vom allge­mei­nen Verkehr in der Apotheke, reinigbare Ober­flä­chen, aus­rei­chende Lagerflächen für Ausgangs­stoffe und Kompo­nen­ten, für die Mate­ria­lien geeignete Temperatur und Luftfeuchte sowie Staubkontrolle dort, wo Pulver eingewogen werden. Belüftete Contain­ment-Einhausungen oder vergleichbare lokale Absaugungen werden eingesetzt, wo der Umgang mit Pulvern zu einer Exposition führt.

Steril­her­stellung

Die Steril­her­stellung beruht auf zwei Kontrollebenen. Die primäre technische Schutz­ein­richtung (PEC) — eine Laminar-Flow-Werkbank, eine Sicherheits­werk­bank, ein asep­ti­scher Herstellungs­isolator oder eine vergleichbare Einrichtung — stellt die kritische Umgebung bereit, in der die Zube­rei­tung exponiert ist. Die sekundäre technische Schutz­ein­richtung ist der umgebende Raum: typischerweise ein Pufferraum, in dem die PEC steht und der über einen Vorraum betreten wird, in dem Hände­hygiene und Ein­klei­dung stattfinden.

Das anwendbare Regelwerk legt die Luft­reinheits­klassifizierung der PEC, des Pufferraums und des Vorraums fest sowie die Art ihrer Prüfung. Die Planung setzt dies anschließend in eine funktio­nierende Raumabfolge um: Der Vorraum ist so angeordnet, dass eine Person von einer weniger reinen zu einer reineren Seite wechselt, Handwaschplatz und Übertrittsbank werden so platziert, dass keine sich kreuzenden Wege entstehen, und Mate­ria­lien gelangen über eine Durch­rei­che oder nach einer festgelegten Wischreinigung hinein, statt vom Bediener mit hineingetragen zu werden. Einige Regelwerke erlauben zudem einen kleineren abgetrennten Herstellungs­bereich für begrenzte Tätig­kei­ten mit geringerem Risiko, mit Auflagen dazu, was dort hergestellt werden darf.

Her­stel­lung von Gefahr­arznei­mitteln

Werden Gefahr­arznei­mittel wie viele antineo­plastische Arzneimittel hergestellt, wird der Schutz des Personals und der umgebenden Bereiche neben dem Pro­dukt­schutz zu einem bestimmenden Planungsfaktor. Das verändert mehrere Entschei­dun­gen zugleich:

• Die Abluft der Contain­ment-PEC, etwa einer geeigneten Sicherheits­werk­bank oder eines Contain­ment-Isolators, wird typischerweise nach außen geführt statt zurück in den Raum.
• Der Raum, in dem Gefahr­arznei­mittel hergestellt werden, wird normalerweise gegenüber seiner Umgebung im Unterdruck gehalten, weshalb die Anordnung von Schleuse und Vorraum Reinheit und Contain­ment zugleich sichern muss.
• Waren­ein­gang, Auspacken und Lagerung von Gefahr­arznei­mitteln werden als Teil der Contain­ment-Kette geplant und nicht dem allge­mei­nen Lager überlassen.
• Persönliche Schutz­aus­rüstung wird an festgelegten Punkten an- und abgelegt, wobei Vor­keh­run­gen für Abfälle und für ausgelaufene oder verschüttete Substanzen (Spills) entlang des Ausgangswegs angeordnet sind.
• Die Steril­her­stellung mit und ohne Gefahr­arznei­mittel erfolgt in getrennten Räumen, sofern das anwendbare Regelwerk nichts anderes zulässt.

Flüsse, Ein­klei­dung und Schleusen

In einem Herstellungs­bereich kommt der größte Teil des Kontaminations­risikos mit Personen und Mate­ria­lien herein. Ein Flussdiagramm, das erstellt wird, bevor das Raumlayout festgelegt ist, zeigt, wo das Personal ein- und austritt, wie Ausgangs­stoffe und Kompo­nen­ten vom Waren­ein­gang zur PEC gelangen, wie fertige Zube­rei­tun­gen zur Kontrolle und Abgabe hinausgehen und wie Abfälle, ein­schließ­lich gefähr­li­cher Abfälle, den Bereich verlassen. Sich kreuzende Wege werden in diesem Diagramm aufgelöst, nicht auf der Baustelle.

Schleusen und Vorräume sind die Stellen, an denen die Reinheits- und Druckstrategie entweder aufrecht­erhalten wird oder verloren geht. Ihre Größe muss zur Einklei­dungs­abfolge und zur Zahl der Personen passen, die sie beim Schichtwechsel nutzen; Tür­aufschlag­richtungen, Verriegelungen und die visuelle Druck­an­zeige beeinflussen allesamt, wie gut sie im täglichen Betrieb funktionieren.

HVAC für Herstellungs­bereiche

Die HVAC-Anlage sorgt für die Luftreinheits­klasse, die Druck­ver­hältnisse, die von Personal und Produkten benötigte Temperatur und Luftfeuchte sowie die Abluft der Contain­ment-Ein­rich­tun­gen. Typische Pla­nungs­fra­gen sind unter anderem, ob der Bereich ein RLT-Gerät mit anderen Bereichen teilen kann, wo die HEPA-Filterung angeordnet wird, wie viel Luft zugeführt werden muss, um die Klassifi­zierung zu unterstützen und Partikel zu verdünnen und abzuführen, wie die Abluft von Contain­ment-PECs abgeglichen wird, wenn eine Werkbank ein- oder ausgeschaltet wird, und was bei Stromausfall oder Ventilator­ausfall mit den Raumdrücken geschieht. Erfor­der­li­che Luft­wechsel­raten und Druck­diffe­renzen ergeben sich aus dem anwendbaren Regelwerk und der Risiko­be­wertung des Projekts und werden bei der Zertifizierung veri­fi­ziert.

Umgebungs­moni­toring und Zertifizierung

Steril­herstellungs­bereiche werden nach dem anwendbaren Regelwerk zertifiziert und überwacht: Parti­kel­zählung in der Luft, Probenahme lebensfähiger Keime aus der Luft und von Ober­flä­chen, Diffe­renz­druck sowie Temperatur und Luftfeuchte. Die Planung beeinflusst, wie praktikabel das ist. Drucksensoren und -anzeigen benötigen abgestimmte Positionen; Probe­nahme­stellen müssen erreichbar sein, ohne die Arbeit zu stören; Daten­auf­zeichnung und Alarme müssen zeigen können, was nachts und an Wochenenden geschehen ist. Diese Entschei­dun­gen lassen sich auf Zeich­nun­gen günstiger treffen als nach dem Schließen der Decke.

Der Was­ser­be­darf ist projekt­abhängig

Eine Herstellungs­apotheke benötigt nicht automatisch eine Anlage zur Erzeugung von pharma­zeutischem Wasser. Viele sterile Zube­rei­tun­gen verwenden kommerziell bezogenes steriles Wasser oder Verdünnungs­mittel, und für nicht­ste­rile Zube­rei­tun­gen kann entsprechend den Anfor­de­run­gen der Rezeptur zugekauftes gereinigtes Wasser verwendet werden. Wo ein Projekt tatsächlich eine Wasser­aufbereitung vor Ort erfordert, werden deren Qualität, Kapazität und Überwachung anhand des Herstellungs­portfolios (Formulary) und des anwendbaren Regelwerks festgelegt. Hand­wasch­becken müssen dennoch sorgfältig platziert werden, da die anwendbaren Regelwerke Bedin­gun­gen dafür festlegen, wo Waschbecken und Abläufe im Verhältnis zu klassifi­zierten Bereichen liegen dürfen.

Kernpunkte

• Bestimmen Sie die Herstellungs­arten und das anwendbare Regelwerk, bevor Sie Räume zeichnen.
• Zeichnen Sie zuerst die Personal-, Material-, Zubereitungs- und Abfall­flüsse und passen Sie dann die Räume daran an.
• Behandeln Sie die PEC und den umgebenden Raum als ein System, ein­schließ­lich der Abluft für Contain­ment-Ein­rich­tun­gen.
• Berück­sichtigen Sie Monitoring­punkte, Alarme und den Zugang für die Zertifizierung bereits in der Planung.
• Leiten Sie den Was­ser­be­darf aus dem Herstellungs­portfolio ab, statt eine Wasser­aufbereitungs­anlage vorauszusetzen.