EU-GMP-Leitfaden Annex 1 und die Kontaminations­kontroll­strategie

Der revidierte Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens zur Her­stel­lung steriler Arzneimittel wurde 2022 veröffentlicht und trat 2023 in Kraft. Derselbe Text wurde von PIC/S übernommen, und die WHO-GMP-Leitlinien für sterile Produkte folgen ähnlichen Grundsätzen. Eines seiner meist­disku­tierten Merkmale ist die Erwartung, dass ein Hersteller über eine Kontaminations­kontroll­strategie verfügt, üblicherweise als CCS abgekürzt.

Dieser Beitrag erläutert aus ingenieur­technischer Sicht, was eine CCS verknüpfen soll und wie Planungs­ent­schei­dungen in sie einfließen. Er ist keine Zusammen­fassung des gesamten Annexes und ersetzt weder die Lektüre des aktuellen Textes noch die Kenntnis der Erwar­tun­gen der zuständigen Behörde.

Was eine Kontaminations­kontroll­strategie ist

Eine CCS ist ein geplantes, dokumentiertes Bündel von Kontroll­maßnahmen gegen mikrobielle, Endotoxin- bzw. Pyrogen- und Partikel­konta­mination, das auf dem Ver­ständ­nis von Produkt und Prozess beruht. Ihr Wert liegt nicht in einer einzelnen Maßnahme. Er liegt darin, zu zeigen, wie die Maßnahmen inein­ander­greifen, welche Risiken jede einzelne adressiert und woran der Hersteller erkennt, dass das Gesamtsystem funk­tio­niert.

Der Annex erwartet, dass die Strategie nach den Grundsätzen des Qualitäts­risiko­manage­ments entwickelt wird, wie sie etwa in ICH Q9 beschrieben sind, dass sie die gesamte Anlage und den gesamten Prozess statt nur eines Raums abdeckt und dass sie überprüft und aktua­li­siert wird, damit sie aktuell bleibt, wenn sich Prozess, Anlage und das zugehörige Wissen ändern.

Was die Strategie verknüpft

Der Annex führt die Elemente auf, die eine CCS berück­sichtigen sollte. Aus ingenieur­technischer Sicht gruppiert, umfassen sie:

• Auslegung von Anlage und Prozessen, ein­schließ­lich Räumlichkeiten, Ausrüstung und der für aseptische Schritte gewählten Barriere­techno­logie.
• Medien­versorgung: HVAC, Was­ser­sys­teme, Reindampf und Pro­zess­gase.
• Personal: Schulung, Ein­klei­dung, Verhalten und die Flüsse, denen es folgt.
• Mate­ria­lien: Kontrollen der Ausgangs­stoffe, Primär­pack­mittel und Verschlüsse sowie die dahinter­stehenden Liefe­ran­ten und ausgelagerten Tätig­kei­ten.
• Prozess­risiko­bewertung, Prozess­vali­dierung und die Vali­die­rung von Sterilisa­tions­verfahren.
• Reinigung und Des­in­fek­tion sowie vorbeugende Instandhaltung.
• Monitoring­systeme, ein­schließ­lich Umgebungs­moni­toring und Monitoring der Medien­versorgung.
• Prävention und Reaktion: Trend­ana­lyse, Untersuchungen, Ursachen­analyse, CAPA und konti­nuier­liche Verbesserung auf Grundlage dieser Infor­ma­tio­nen.

Wie Engi­nee­ring-Entschei­dun­gen in die CCS einfließen

Anla­gen­layout und Flüsse

Die Zonierung nach Reinheits­klassen, die Anordnung von Schleusen und Durch­rei­chen sowie die Trennung von Personal-, Material- und Abfallwegen bilden die erste Ebene der Kontaminations­kontrolle. In der CCS ist jedes dieser Elemente eine Kontroll­maßnahme mit festgelegtem Zweck: beispielsweise eine Material­schleuse, in der die äußere Verpackungs­lage entfernt werden kann, bevor Kompo­nen­ten in eine höhere Reinraumklasse gelangen.

HVAC und Druck­kas­kade

Filterung, Luft­füh­rung, Luft­wechsel­strategie, Druck­ver­hältnisse und Erhol­zeit­verhalten (Recovery) unterstützen die Raum­klassifi­zierungen. Die CCS sollte festhalten, wogegen jede Reinraumklasse geschützt ist, wie Strömungs­visuali­sierung und Quali­fi­zie­rung dies nachweisen und welches Monitoring und welche Alarme einen Kontroll­verlust erkennen.

Barriere­techno­logie und Steri­li­sa­tion

Der Annex legt großen Wert auf die Trennung des Bedieners von der kritischen Zone, wo angemessen durch Isolatoren oder Barriere­systeme mit einge­schränktem Zugang, sowie auf eine validierte Steri­li­sa­tion von Produkt, Kompo­nen­ten und Ausrüstung. Diese Entschei­dun­gen prägen Layout, Medien­versorgung und Monitoring­plan und müssen daher früh in der Planung getroffen werden.

Reinigung, Des­in­fek­tion und Werkstoffe

Ober­flä­chen, Fugen, Decken und Ausrüstung müssen dem Reinigungs- und Desinfek­tions­regime standhalten, das der Betreiber einsetzen will, ein­schließ­lich sporizider Mittel. Ober­flä­chen auszuwählen, ohne dieses Regime zu kennen, ist eine häufige Ursache späterer Probleme.

Monitoring und Daten

Umgebungs- und Medien­monitoring liefern den Nachweis, dass die Strategie wirkt. Ihre Mess­stel­len, Häufigkeiten und Grenzwerte sollten durch eine Risiko­be­wertung begründet sein, und die Systeme, die die Daten aufzeichnen, müssen unter Berück­sichti­gung der Daten­inte­grität ausgelegt werden.

Quali­fi­zie­rung und Lebens­zyklus

Die Quali­fi­zie­rung zeigt, dass jede Kontroll­maßnahme wie ausgelegt funk­tio­niert; Routine­moni­toring, Abweichungen und CAPA zeigen, ob sie dies weiterhin tut. Eine CCS, die mit diesen Auf­zeich­nun­gen verknüpft ist, lässt sich anhand von Nachweisen statt Meinungen überprüfen.

Eine CCS in der Praxis erstellen

Viele Organisationen strukturieren die CCS als zusammen­fassendes Dokument, das auf die detaillierten Verfahren, Risiko­be­wertungen und Quali­fizierungs­berichte verweist, statt sie zu wiederholen. Ein praktikabler Ansatz besteht darin, für jeden Prozessschritt Kontaminations­quellen und -wege abzubilden, die Kontroll­maßnahmen aufzulisten, die jeden Weg adressieren, und für jede Maßnahme zu zeigen, wie sie ausgelegt, qualifiziert und überwacht wird. Lücken werden dann als Wege mit schwachen oder nicht veri­fi­zier­ten Kontroll­maßnahmen sichtbar.

Bei einer neuen Anlage kann das Planungsteam einen Beitrag leisten, indem es in der Pla­nungs­phase ein Register der Kontaminations­kontroll­maßnahmen führt, das später Teil der CCS wird. Bei einer bestehenden Anlage ergibt eine Gap-Analyse gegenüber dem revidierten Annex in der Regel eine Reihe tech­ni­scher, verfahrens­bezogener und monitoring­bezogener Maßnahmen, die über CAPA gesteuert werden.

Häufige Lücken bei der Erst­er­stel­lung einer CCS

• Eine Liste vorhandener Verfahren ohne Analyse darüber, welche Kontaminations­wege sie beherrschen.
• Medien­versorgung, insbesondere Wasser und Druckgase, als außerhalb der Strategie liegend behandelt.
• Probe­nahme­stellen für das Umgebungs­moni­toring, die aus Gewohnheit statt auf Grundlage einer doku­men­tier­ten Risiko­be­wertung festgelegt werden.
• Verhaltens­abhängige Kontroll­maßnahmen wie Ein­klei­dung oder Material­transfer, ohne Nachweis, dass sie geschult und beobachtet werden.
• Kein festgelegter Auslöser für die Über­prü­fung der Strategie nach einer Abweichung, einer Änderung oder einem neuen Trend in den Daten.

Jede dieser Lücken lässt sich leichter schließen, wenn die Engi­nee­ring-Doku­men­ta­tion bereits erklärt, warum eine Kontroll­maßnahme besteht. Ein Raumdatenblatt, das angibt, wovor eine Reinraumklasse schützt, oder ein P&ID, das zeigt, warum eine Probe­nahme­stelle genau dort liegt, liefert dem Qualitätsteam die Begründung, die es zum Verfassen der Strategie benötigt.

Wer sie ver­ant­wor­tet

Die CCS liegt beim Hersteller und seinem Qualitäts­system. Engi­nee­ring-Berater, Aus­rüstungs­liefe­ranten und ausführende Unter­neh­men steuern Infor­ma­tio­nen und Planungs­lö­sungen bei, können eine Anlage aber nicht stell­vertretend für den Betreiber konform machen. Die Konfor­mi­tät wird vom Hersteller nachgewiesen, und zwar durch seine eigene Doku­men­ta­tion, seinen Betrieb und Inspektionen durch die zuständige Behörde.

Kernpunkte

• Eine CCS ist ein zusammen­hängendes, risiko­basiertes Bündel von Kontroll­maßnahmen, keine einzelne Verfahrens­anweisung.
• Layout, HVAC, Barriere­technik, Medien­versorgung und Ober­flä­chen sind Maßnahmen zur Kontaminations­kontrolle und sollten ab der Planung als solche doku­men­tiert werden.
• Jede Kontroll­maßnahme sollte bis zu ihren Quali­fizierungs­nach­weisen und ihrem Monitoring rückverfolgbar sein.
• Überprüfen Sie die Strategie, wenn sich der Prozess, die Anlage oder die Daten ändern.